重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清空蛋白斑

阿尔茨海默病症（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但无论如何是一个无法预防，化疗或治愈的性疾病症。基因序列及自然环境被认为是引发该病症的极其重要状况。其里面，髓系细胞质2里面表达即会受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病症密切相关的基因序列。近日，亚利桑那大学医学院的一项新深入研究证明，TREM2的高风险变异但会引致小脑里面的免疫细胞质——小粒状细胞质热能赤字。当这些细胞质在热能挪用情况下社但会活动时，它们无法发挥作用移除酶网纹的积累，因而无法人身安全轴突免受酶网纹的细菌感染。β-淀粉样酶是一种粘性酶，它是轴突在行使出现间歇性基本功能时激发的一种副产物。如果这些酶质最终被迅速移除，挤满形成网纹纹，它就但会细菌感染附近的轴突。β-淀粉样酶网纹纹是阿尔茨海默病症的主要生化外观上之一。Marco Colonna教授话说，“每个人都有一些酶网纹，但这些小粒状细胞质的活动能阻碍网纹纹对轴突的细菌感染层面。”如果小胶细胞质基本功能障碍，小脑就但会加速神经细胞愈合的流程。如果这些细胞质基本功能来得有力，小脑就可以延迟这个流程。”这项深入研究结果证明，如果能让小粒状细胞质保证热能充沛，那么我们就需要减缓神经细胞细菌感染，事前阻拦老年痴呆症染上者经历思维停滞。幻灯片来源：Cell热能挪用的小粒状细胞质自噬被介导小粒状细胞质是小脑里面的杂工，它们苏醒并摧毁被害的细胞质，微生物和化学键破洞。Colonna和他的朋友在此之后的深入研究已经证明，出现间歇性的小粒状细胞质需要猛攻酶网纹，借助细菌感染区域。然而，缺乏TREM2的豚鼠的小粒状细胞质无法完成这些基本功能，它们但会任由酶网纹来得国际上地外扩散并细菌感染轴突。为了获知为何携带某种TREM2变异的小粒状细胞质无法完成自己的职能，Colonna、博士后深入研究执法人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及朋友们相联结了尚可激发淀粉样网纹和敲除TREM2的豚鼠。当深入研究执法人员在显微镜下注意到小粒状细胞质时，他们辨认出这些细胞质内激发了大量的自噬囊香菇（autophagic vesicles），这些自噬间歇性热衷的小粒状细胞质正试图进食自身的酶质。联结降解组学和RNA高通量，深入研究执法人员辨认出这种间歇性自噬与mTOR讯号通路缺陷有关，而mTOR讯号通路能阻碍ATP准确度和生物合成途径，这意味着小粒状细胞质的热能储备快要所剩无几。紧接著，深入研究执法人员注意到了携带了高风险TREM2变异的老年痴呆症染上者尸检的小粒状细胞质。这些细胞质的自噬管理系统除此以外被以致于介导。在AD基本概念豚鼠（5XFAD）里面，缺失TREM2但会使自噬间歇性热衷。幻灯片来源：Cell为小粒状细胞质供能，稳定下来其苏醒基本功能深入研究执法人员推论，如果TREM2缺乏引致了热能短缺，那么为小粒状细胞质提供额外的热能或许能但会稳定下来它们的社但会活动战斗能力。深入研究执法人员用一种热能丰富的锂——Cyclocreatine处置豚鼠小粒状细胞质，果然辨认出这些小粒状细胞质重新猛攻了淀粉样酶网纹纹。为了验证这种锂是否能减缓人体内小脑的细菌感染，深入研究执法人员给敲除TREM2的豚鼠喝水了6个年初的Cyclocreatine或阿司匹林。结果辨认出，在喝水Cyclocreatine的豚鼠的小脑里面，小粒状细胞质猛攻酶网纹，轴突细菌感染显著减缓。Ulland话说：“如果你补充小粒状细胞质的降解战斗能力，你可以减缓很多细菌感染。这证明，小粒状细胞质并不需要状态良好才能处置这些对轴突的威胁。”热能补充（+cyclocr）可以人身安全Trem敲除的AD基本概念豚鼠的轴突。（蓝色：淀粉样酶网纹。黑色：小粒状细胞质）幻灯片来源：Cell寻找不具类似Cyclocreatine基本功能的液体Cyclocreatine和它的化学合成肌酸（creatine）被作为膳食补充剂购入来增肌。然而，这些锂与心脏病症、肾脏性疾病症和降解问题有关。深入研究执法人员已经开始评估其他需要支持热能降解，同时又没有Cyclocreatine病症的锂。Colonna话说:“我们强烈反对去餐馆为你的外祖父母或祖外祖父母购入Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，同样是长期以来服用，但会有颇为严重的风险。”TREM2是小粒状细胞质上的一种表层受体，它的变异增加了染上老年痴呆症的风险，这证明基本功能齐全的小粒状细胞质在小脑抵御性疾病症的战斗能力里面起着极其重要作用。Colonna话说:“我们正试图尝试获知能否让小粒状细胞质过极度热衷从而使它们的基本功能比出现间歇性情况下来得有力。如果才会稳定下来出现间歇性基本功能，那么小粒状细胞质化疗只但会对那些小粒状细胞质存有缺陷的人有效率。但是如果能使小粒状细胞质以致于热衷，这种疗法或许对每个人都有效率。这是一种奇怪的可能性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell